基于片段的核磁共振篩選方法識別NSD1 SET結構域的全新苗頭化合物
湯衡; Gilbert; NSHOGOZA; 劉明清; 劉亞茜; 阮科; 馬榮聲; 高佳 合肥微尺度物質科學國家實驗室; 中國科學技術大學生命科學學院; 安徽合肥230027; 皖北煤電集團總醫院; 安徽宿州234011
關鍵詞：nsd1 set結構域 基于片段的核磁共振篩選 化學位移擾動 分子對接
摘要：包含SET結構域的核受體結合蛋白1(NSD1)是一種組蛋白甲基轉移酶,它能夠特異性的甲基化組蛋白H3賴氨酸第36位(H3K36).異常表達的NSD1主要發現于Sotos綜合癥患者體內,但它同樣也能導致其他多種人類疾病的發生.目前已有靶向組蛋白甲基轉移酶DOT1L和EZH2的小分子抑制劑報道,然而,靶向NSD1的化學探針分子尚未被發現.本文使用基于片段的核磁共振(NMR)篩選方法尋找到3個以NSD1蛋白作為靶點的苗頭化合物,利用化學位移擾動分析技術測定了這些化合物與NSD1的結合親和力.另外,利用分子對接方法選擇獲得苗頭化合物與NSD1蛋白的最可能的結合模型.結果顯示苗頭化合物1結合于NSD1天然底物S-腺苷酸甲硫氨酸(SAM)的結合口袋中.我們的研究成果為進一步以結構為指導的從苗頭化合物到先導化合物的衍化奠定了基礎.
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