靶向Aβ聚集體的嘧啶及吡啶熒光探針的生物學評價
姜倩; 徐小平; 程妍 四川大學華西藥學院; 四川成都610041
關鍵詞：阿爾茨海默病 熒光成像 分子探針 嘧啶 吡啶
摘要：目的設計并制備具有嘧啶或吡啶結構的熒光探針,并評價探針的光學性能、與Aβ1-42聚集體的親和力以及入腦行為。方法以2-甲基吡啶或4-甲基嘧啶為起始原料,通過縮合反應合成了化合物Ⅰ~Ⅲ,并通過1HNMR、13CNMR與HRMS確認結構。考察所制備探針與Aβ1-42聚集體混合前后的光學變化;通過體外飽和試驗考察其與Aβ1-42聚集體的親和力;通過APP/PS1鼠腦切片的體外熒光染色考察探針與腦內Aβ斑塊的特異結合;通過離體腦成像試驗考察化合物Ⅲ在腦部的攝取與清除過程。結果該系列化合物與Aβ1-42聚集體混合后均顯示熒光增強,且具有良好的親和力,并均能夠特異性標記APP/PS1轉基因小鼠腦切片上的Aβ斑塊;其中,化合物Ⅲ能夠有效透過血腦屏障,并具有良好的腦內代謝能力。結論該系列化合物可用于特異性熒光標記Aβ1-42聚集體,且進一步修飾嘧啶結構,將有望得到新型腦內Aβ斑塊靶向的熒光顯像劑。
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